San Francisco városa 1906-ra már igazi metropolisszá fejlődött, köszönhetően az aranyláznak. Rengeteg bevándorló érkezett, fontos közlekedési csomóponttá vált, a gyors fejlődés mentén sok jelentős épület állt a városban. 1906. április 18-án reggel érkezett a hatalmas földrengés ebbe a zsúfolt nagyvárosba, becslések szerint 7.8 erősséggel.
Észak-dél irányban 1300 km hosszú hasadék keletkezett, szélessége néhol több száz méter volt. A város nagy része romba dőlt és szinte azonnal több helyen tüzek keletkeztek, amelyek olyan pusztító tűzvésszé fejlődtek, hogy a város 80 százaléka elpusztult. Több napon keresztül nem tudták legyőzni a lángokat, a város tűzoltósága csak 38 lovaskocsival rendelkezett, a vízellátó rendszer is romokban volt, megoldhatatlan feladatnak bizonyult egy ekkora tűz megfékezése. A katonaság, a Nemzeti Gárda és önkéntesek is részt vettek az emberek kimenekítésében, a haditengerészet USS Chicago nevű cirkálója San Diego felől azonnal útnak indult és a kisebb hajókkal együtt több tízezer embert sikerült megmenteniük. A cirkáló rádiójának segítségével tudtak a városvezetők kommunikálni a külvilággal, ugyanis a telefon és távíró berendezések is használhatatlanná váltak. Négy nap után eső enyhítette a katasztrófát, de a lakosság több mint fele addigra már otthon nélkül maradt, sátrakban és menekülttáborokban tudták elhelyezni őket. Az Egyesült Államok egyik legsúlyosabb természeti katasztrófájaként számon tartott földrengés 4,5 méterrel tolta odébb a várost korábbi helyéről.
Közel 140 biztosítótársaság fizette a károkat, de csak a tűzesetek minősültek káreseménynek, a földrengésre nem lehetett biztosítást kötni. A világ több városából érkeztek adományok, amerikai nagyvállalatok is segítettek és olyan nagytőkések is, mint Andrew Carnegie. San Francisco kevesebb, mint tíz év alatt teljesen újjáépült.
Pontos számok nincsenek az áldozatokról, de több, mint 3000 ember halálát valószínűsítették, ez a szám pedig növekedett a tűzvész áldozatainak számával. Az utolsó túlélő William Del Monte 2016 januárjában halt meg, 109 éves korában.
A szakértők szerint nagyjából 105 évente lehet számítani ekkora erejű földrengésre a körzetben. A Szent András-törésvonalnak köszönhetően gyakoriak a földrengések és fel is vannak rá készülve, de lehetetlen pontosan meghatározni egy következő rengés helyét vagy erejét. A kutatók a törésvonalak mentén elhelyezett szenzorokkal igyekeznek némi előnyhöz jutni és a rengéshullámokból következtetni a közelgő bajra, időt nyerhetnek, hogy például a gázszolgáltatást kikapcsolják vagy leállítsák a közlekedést.
